A história é de Cady Heron, uma adolescente que se muda para os Estados Unidos após viver na África com seus pais. Ela entra em uma nova escola e é acolhida por Janis e Damian, que a apresentam a uma nova estrutura social (high school). Por sugestão de Janis, Cady se envolve com o grupo popular de Karen, Gretchen e liderado por Regina George, mas logo percebe que elas são cruéis e manipuladoras. Cady então resolve fazê-las provarem do próprio veneno. O musical aborda temas como amizade, sororidade, aceitação e as pressões sociais enfrentadas pelos adolescentes de forma realista e muito engraçada.
